Rozlišovací schopnost (tj. schopnost vidět dva body samostatně) lidského oka nestačila již starým Řekům a Římanům. Proto začaly používat například skleněné koule naplněné vodou. Stavbou jednoduchých mikroskopů se zabýval Holanďan Antoni van Leeuwenhoek (1632 - 1723), který vyrobil svůj první mikroskop broušením vlastních čoček. Tento jednočočkový mikroskop připomínal spíše lupu, byl vyroben z jedné kvalitní čočky s krátkou ohniskovou vzdáleností. Taková čočka měla schopnost pozorovaný objekt zvětšit až 200-krát. Tímto přístrojem pak pozoroval rostlinné buňky a kvasinky.
V roce 1590 vynalezli přístroj se dvěma posuvnými rourami, se spojkou na každé straně. Tyto nejranější dvojčočkové mikroskopy dokázaly pozorovaný objekt zvětšit 20- až 30-krát. Tvaru, který známe dnes, nabyl mikroskop až v první polovině 19. století díky italskému přírodovědci Giovanni B. Druhé polovině 19. století zkonstruoval optické zařízení mikroskopu Němec Ernst Abbe (1840 - 1905). Je zakladatelem teorie optických přístrojů a mnoho i zkonstruoval (např. Abbeho kondenzor, Abbeho komparátor, Abbeho refraktometr). V roce 1866 také vyvinul achromatické objektivy.
První moderní drobnohled sestrojil nizozemský optik Zacharias Janssen na konci 16. století. Těmto klasickým mikroskopům, které k přiblížení využívají čočky, se říká optické. Jeho nápad krátce nato rozvedl slavný italský astronom Galileo Galilei v roce 1623, který naznačil, že by s ním mohlo jít spatřit neviditelné, a pojmenoval ho půvabně italsky „cannoncino“.
Veřejnost zpočátku přijala mikroskop spíše jako kuriozitu než něco, co by mohlo zásadně ovlivnit vývoj vědy ‒ rané modely totiž měly maximálně 10x zvětšení a obraz byl navíc rozmazaný. Optický mikroskop použitelný pro vědu se podařilo sestrojit poprvé obchodníkovi Antoni van Leeuwenhoekovi v roce 1676. Ve volném čase experimentoval s optikou a přišel na způsob, jak vytvořit malou a velmi přesnou čočku. Dokázal sestrojit mikroskop s 275násobným přiblížením a ostrým obrazem. Jako první člověk si prohlédl třeba prvoky ve vodě, bakterie nebo svalová vlákna.
Optické mikroskopy dosáhly svého vrcholu na konci 19. století. Německý fyzik Ernst Abbe spočítal na základě vlnové délky světla nejvyšší možnosti přiblížení objektu. Pro optický mikroskop to vychází zhruba na 1500x přiblížení. Při snaze o bližší pohled do mikrosvěta dojde k nežádoucímu rozptylu světla a vzorek se rozostří. Nové možnosti otevřel vynález elektronového mikroskopu. Namísto světla prochází přístrojem urychlené elektrony a vzorek zaostřují elektromagnetické cívky.
Prototyp transmisního elektronového mikroskopu (TEM) sestrojil německý fyzik Ernst Ruska v roce 1931 a již o dva roky později měl na stole model, který přiblížením překonával i ty nejpokročilejší optické mikroskopy. Krátce nato vznikl i skenovací elektronový mikroskop (SEM). Zatímco TEM dokázal mapovat vnitřní strukturu vzorku, SEM uměl vytvořit trojrozměrný obraz povrchu. V době po druhé světové válce už byly tyto mikroskopy schopné přiblížit vzorek až 100 000x. Další velkou proměnu moderní mikroskopie přinesl skenovací tunelový mikroskop nazývaný STM. Poprvé ho sestrojili v roce 1986 Gerd Binnig a Heinrich Rohrer v curyšské výzkumné laboratoři IBM a získali za něj Nobelovu cenu za fyziku.
V současnosti největší projekt vzniká ve švédském městě Lund. Zařízení zvané ESS (European Spallation Source) bude velké jako obchodní centrum, avšak využití najde jako velmi pokročilý mikroskop. Fungovat bude na základě vystřelování urychlených neutronových paprsků, které umožní sledovat pohyb atomů uvnitř téměř všech materiálů. S pomocí ESS bychom měli být schopní pochopit do nejmenšího detailu vlastnosti různých hmot a následně vytvářet technické pokročilé materiály pro medicínu, počítače či průzkum vesmíru.
V průběhu historického období známého jako renesance spatřily světlo světa vynálezy knihtisku, střelného prachu a námořního kompasu, po nichž následovalo objevení Ameriky. Stejně pozoruhodným byl vynález světelného mikroskopu: přístroje, jenž umožňuje lidskému oku pozorovat pomocí objektivu nebo kombinací čoček zvětšené obrazy drobných předmětů. Dlouho předtím kdosi zvedl kus průhledného krystalu, který byl uprostřed tlustší než na okrajích, podíval se skrze něj a zjistil, že se s jeho pomocí věci zdají být většími. Někdo také zjistil, že takový krystal může soustřeďovat sluneční paprsky a zapálit kus pergamenu nebo látky. Zvětšovací skla a „zápalná skla“ jsou zmiňována v dílech Seneky a Plinia staršího, římských filosofů během prvního století před Kristem, avšak zřejmě nebyla příliš používána až do vynálezu brýlí koncem 13. století. Byla pojmenována čočkami, protože jejich tvar připomínal semena čočky. První jednoduchý mikroskop byl pouhou trubicí s deskou na předmět na jednom konci a s čočkou na druhém konci, jenž dával zvětšení méně než 10 průměrů - desetinásobek skutečné velikosti. Asi v roce 1590 dva holandští výrobci brýlí, Zacharias Janssen a jeho syn Hans při experimentování s několika čočkami v trubici zjistili, že se blízké předmět jeví silně zvětšené. To byl předchůdce složeného mikroskopu a teleskopu. Otec mikroskopie, Anton van Leeuwenhoek v Holandsku, začínal jako učeň ve skladu s textilním zbožím, kde byla zvětšovací skla používána k počítání nití v látce. Vypracoval nové metody broušení a leštění drobných čoček o velkém zakřivení, které jako jediné v té době dávaly zvětšení až do 270 průměrů. To jej vedlo ke zkonstruování mikroskopů a k biologickým objevům, jimiž se proslavil. Byl prvním, kdo spatřil a popsal bakterii, kvasnice, hemživý život v kapce vody a cirkulaci krvinek v kapilárách. Anglický otec mikroskopie, znovu potvrdil objevy Antona van Leeuwenhoeka, týkající se existence drobných živých organismů v kapce vody. Hooke vyrobil kopii Leeuwenhoekova světelného mikroskopu a jeho konstrukci následně zdokonalil. Významné bylo i jeho dílo Micrographia, v němž popsal v roce 1665 konstrukci mikroskopu s odděleným objektivem, okulárem a osvětlovacím zařízením. Jako první zahájil avýrobu mikroskopů firma Carl Zeiss v roce 1847. V lékařském světě použil mikroskop např. Francouz Luis Pasteur při objevu kvasinek nebo Robert Koch při objevu bacilů tuberkulozy a cholery. V 19. století prožívá mikroskop dramatický vývoj. Optický (paprskový) mikroskop dosáhl ve 30. letech 20. století své teoretické hranice. Světelný mikroskop, i s dokonalým mikroskopem a dokonalým osvětlením, nelze použít k rozlišení předmětů, jež jsou menší než polovina vlnové délky světla. Bílé světlo má průměrnou vlnovou délku 0,55 mikrometrů. Aby mohli vědci pozorovat drobné částice pod mikroskopem, musejí světlo shromáždit dohromady a použít odlišný druh „osvětlení“ o kratší vlnové délce. Bylo tedy nutno zkonstruovat mikroskop na jiném principu. Místo světelného paprsku se zde využívá elektronový paprsek (tok rychlých elektronů), místo skleněné čočky čočka magnetická. První mikroskop na tomto principu byl vyvinut v Německu v roce 1931 a zasloužili se o to především Max Knoll a Ernst Ruska. Byl to tzv. prozařovací elektronový mikroskop (TEM - Transmission Electron Microscope), kdy elektronové paprsky procházely zkoumaným předmětem (urychlovací napětí až 20 kV) a vytvořily stínový obraz. Druhý typ elektronového mikroskopu, tzv. skenovací (SEM - Scanning Electron Microscope), se objevil v roce 1942, komerčně však byl používán až kolem roku 1965, kdy se podařilo zvládnout skenování vzorku.
Závěrem lze říci, že původ slova mikroskop vychází z řeckého mikros a skopein, tedy “vidět malé.” První moderní výklad etymologie spojoval tento název s cílem zobrazit drobnosti, které by lidské oko samo o sobě nemohlo spatřit. Vývoj techniky však ukazuje, že mikroskop se postupně měnil z jednoduchého zvětšujícího nástroje na křižovatku optiky a elektroniky, až se zrodily nástroje pro poznání vnitřních struktur hmot.
